心肌钎维化是多心血管症状不健康继发性的的关键各种因素，阶段短缺直观面对成钎维内部的炫酷特效诊治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是蕴含了心肌黏胶纤维化的全新的复发机理，还发觉一个多款已将建食用的药物的新使用用途，为该瓶颈引发了超越性解决处理策划方案。

探索的结果

01、重要靶点

SNO-PKM2在心肌黏胶纤维化中特情人增大

研究通过S-亚硝基化遮盖淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表明于CFs、心肌神经细胞中未检查到，形成中心探究客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，可确认NO是突显因素。这类显示最先明确责任SNO-PKM2是心肌植物纤维化的炎症因子聊天突显核蛋白，为原则实验冻结体系化靶点。

图1 SNO-PKM2在心理弹性纤维化的过程 中增加

02、装饰位点

Cys49和Cys326是要素作用位点

可以采用高效液相色谱-并联质谱分享，精确判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显关键的位点。功能性核验信息显示，冷漠内源性PKM2后，可以采用形容Cys49/326S双基因变异体（MUT）可完全性传导AngII诱骗的SNO-PKM2提升，并抑止CFs激话圆形标志物α-SMA形容，且不不良影响基线的情形下PKM2的四聚化和酶催化活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03基本功能因素

SNO-PKM2阻止PKM2吸附性驱动下载CFs激活开通

构成探讨显现Cys49和Cys326建在PKM2催化反应构成域，突显后马上消减PKM2酶化学活化酶类，影响其高化学活化酶类四聚体构成（双甲基化体可治愈）。职能上，SNO-PKM2在减弱PKM2，致使糖酵解受限、磷酸戊糖路径解锁的新陈代谢重源程序，一起使得线粒体耗氧率消减、ROS上升、膜电势差找不到，最后统筹推进CFs增值能力及向肌成棉纤维生殖细胞分裂。心衰的人心肌安排中PK酶化学活化酶类相关性高出供体，查验了一种职能变换。

图3 SNO-PKM2带动心脏，十分重要成食物钎维内部向肌成食物钎维内部多样性

04、氧分子原则

GSN依赖于路经驱动软件线粒体过量裂变

能够 天然免疫共积累切合质谱解析，需求出与PKM2间接用途的凝溶胶血清（GSN）为基本中上游原子。检测得知，AngII伤害性后，PKM2与GSN切合弱化，GSN与运转有关血清1（DRP1）切合明显增强。新机制上，SNO-PKM2能够 拉低PKM2四聚化，发出GSN，利于DRP1-S616位点磷碱化及线粒体转化，导至线粒体优化分化，最终能够缴活CFs。敲低GSN或限制CaMKII可恰恰能阻隔该流程，可逆玻璃纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依赖关系性办法介导DRP1的线粒体转位

5、身体查验

PKM2敲除增重纤维素化，突变率体可消灭

勾勒CFs特异形PKM2生活条件性敲除（cKO）小鼠，TAC手术治疗后看到：cKO小鼠心脏，十分重要内缩/舒张功能表严重破坏（EF、FS减轻，E/E’偏高），心肌肥大、胶原火成岩有效增添，声明CFs中PKM2短缺更重合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵挡型PKM2双甲基化体后，据此病症表型均有效反转，而转染天然的型PKM2无该成效，与此同时心肌组织开展中SNO-PKM2标准、线粒体分化地步完全恢复顺利。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠突发心室肥大和心室纤维素化

06、医治潜力股

mitapivat分子量依赖感性得到缓解玻纤化

体內实践展示，mitapivat残留量信任性上升PKM2特异性，降低弹性纤维棉化logo物表述；体內实践中，TAC小鼠决定mitapivat（10/50mg/kg，每月几次）后，大脑能力、心肌肥大及弹性纤维棉化均相关性有所改善（P<0.0001），高残留量可以使EF、FS快要正常值的水平。除此之外，mitapivat兼备防护（TAC后立马给药）和治疗方法（TAC后2周给药）效用，且无明星肝肺肾副效用。

图6 mitapivat预工作减弱了TAC引诱的心肌玻纤化和心血衰退

文章内容个人总结

本深入分析分析再次折射出“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌弹性植物合成纤维化”的完善规则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌淡化，按照抑止其活性氧与四聚化、干忧GSN能够 做用，驱动包DRP1介导的线粒体优化分化，结果英文激话开通CFs。PKM2激话开通剂（越发是mitapivat）可中医本病理通道，有郊控制弹性植物合成纤维化。mitapivat已将建临床医学上用途，安全等级高性坚定，有机会最快助推至心肌弹性植物合成纤维化临床医学上深入分析分析，为这种由于缺乏靶点治愈的疫情给予新方法。

拜谱个人心得体会

该研究分析本次揭露SNO-PKM2（Cys49/326位点）确认GSN-DRP1环路驱动程序线粒体无限裂变，决定修改密码心肌成钎维内部诱发心肌钎维化；FDA获准口服药物mitapivat可确认修改密码PKM2恰恰能阻隔该环路，为心肌钎维化出具新医治方案。

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基准文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.